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道和思源:三类医疗器械首次注册牌照申请程序

发布日期:2019-05-06 09:14  浏览次数:

  医疗器械行业是一个国家制造业和高科技水平的标志之一,其拥有高壁垒,是一个综合了传统工业与生物医学工程、电子信息技术和现代医学影像技术并且与人类身体健康息息相关的高技术产业。医疗器械是指直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品,包括所需要的计算机软件。医疗器械又分为三类, III类为最高级别,其次为II类,最低为I类。

  在全球的医疗器械市场中,美国是最主要的市场和制造国,占比约全球45%,其次是德国、法国和日本。截止2016年,全球医疗器械市场规模为4059亿美元,我国医疗器械市场规模为4617亿元,占比约为全世界5.54%,我国在该领域仍然有巨大的发展空间。

  根据国家食品药品监督管理局(下文简称“CFDA”)2017年6月发布的《2016年食品药品监管统计年报》,截至2016年11月底,全国实有医疗器械生产企业15343家,其中:可生产一类产品的企业4979家,可生产二类产品的企业8957家,可生产三类产品的企业2366家。截至2016年11月底,全国共有二、三类医疗器械相关企业如贸易、经销企业335725家。医疗器械生产类企业为拥有医疗器械注册许可证的企业,企业通过向CFDA的申请获得生产许可,生产许可证的有效期为5年,5年到期时可办理延续注册申请。根据CFDA2017年月发布的《2016年度医疗器械注册工作报告》,总局批准境内第三类医疗器械注册2902项,与2015年相比增加6%;各省级食品药品监管部门共批准境内第二类医疗器械注册15553项,与2015年相比增长26.4%;一类医疗器械备案数量11463项,与2015年相比下降15.2%。

  从图1可以看出,我国每年首次医疗器械批准注册数量趋于平稳,考虑到三类医疗器械具有技术难度大且研发时间长的特点,虽有近几年国家的鼓励和扶持,但要迎来爆发还需时间,也给了投资者此时去布局潜力企业更多机会。另外,根据图2所示,医疗器械生产厂家最多的是二类医疗器械,中低端医疗器械由于技术壁垒不高,在我国竞争较为激烈。

  目前全球范围内,除中国CFDA的认证外,主流的医疗器械牌照有属于美国FDA批准的医疗器械510K注册证及欧盟医疗器械批准的CE证书(CONFORMITE EUROPEENNE),凡是贴有“CE”标志的产品就可在欧盟各成员国内销售,无须符合每个成员国的要求,从而实现了商品在欧盟成员国范围内的自由流通。目前除了欧盟是可以在每个成员国内无差别销售以外,美国FDA、欧盟CE、中国CFDA等国家之间的注册产品是无法流通的,若要进入其他国家需要在当地进行注册申请,很多优秀的产品往往同时拥有三证(CFDA、FDA、CE)。不同国家对医疗器械的监管程度及方式不同,例如中国属于门槛高(通过率低),但后续对市场监管相对较弱;而美国恰恰相反,准入门槛相对中国而言较低,但后续市场监管力度较大,体制较为完善。

  为了鼓励国产医疗器械的研究与创新,CFDA为创新类医疗器械开通绿色审批通道,2014年发布了《创新医疗器械特别审批程序(试行)》。绿色通道有三大申请条件,简而言之就是拥有核心专利及创新性、拥有显著临床应用价值及产品基本已定型。而绿色通道的优点在于1.CFDA技术审评中心指定专人进行沟通,提供指导,共同讨论学术问题;2.注册检验时优先审查;3.注册申报时优先技术评审及行政审批;4.当地药监局的指导及优先办理体系考核。因为国家着重扶持自主的核心技术和高端制造能力,CFDA对新兴技术项目开通绿色通道,我们以小见大,以点带面看一下国内高端医疗器械申请的通过率情况。根据CFDA数据,2015年申请绿色通道共157项,审查确定可以进入绿色通道29项,最终通过9项(通过率5.73%);2016年申请绿色通道共197项,审查确定可以进入绿色通道45项,最终通过9项(通过率5.09%),虽然通过案件数量相同,但是通过率有下降。总体而言,我国三类医疗器械首次注册牌照通过率较低,主要原因在于CFDA对设备的安全性要求门槛很高,控制非常严格。

  由于III类作为要求最高,属于申请难度最大的一个等级,注册流程和要求等方面比I、II类更具典型性,因此我们着重研究分析III类医疗器械。

  三类医疗器械是具有较高风险,需要采取特别措施严格控制管理以保证其安全、有效的医疗器械,无论境内、境外医疗器械生产企业均需要在CFDA(国家食品药品监管总局)进行注册,并且三类医疗器械还会分为有临床和无临床两个类别。其中,分类编码6821(植入心脏类相关)、6845(植入式血泵)、6854(植入式药物灌注)、6846(境内市场未出现过的植入性人工器官、纳米骨科植入物等)均需要在CFDA备案进行临床试验后才能够在CFDA进行注册。无临床三类医疗器械首次注册,预计应至少17~23个月;有临床三类医疗器械首次注册,预算应至少35个月(其中临床计12个月)。

  具体注册流程为:完成品--动物试验(非政策规定)--临床试验(政策规定)--注册

  根据《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》,开展临床试验的资质要求与所需相关材料为:

  临床试验通过备案后即可开始临床试验,试验结果分为三种情况,1.发生不良事件,2. 未发生不良事件但临床试验数据审核不合格,3.未发生不良事件且临床试验数据审核合格。在这三种情况当中,只有当未发生不良事件且临床试验数据审核合格时才能进行下一步的医疗器械注册。在企业首次为三类医疗器械注册的时候,应当确保临床试验的实际操作一定严格按照方案、法规的要求操作。试验过程的真实严谨直接关系到临床试验的有效性、真实性。临床试验基本上是一个注册项目中耗时最长,花费最大的部分,因临床真实性出问题而不被批准且一年内不予再次受理,对企业和投资人来说损失是巨大的,以下为一些常见的问题及解决方案。

  值得关注的是,中国三类医疗器械进行人体临床试验之前并没有像美国一样强制性规定要进行动物临床试验,但是若部分产品注册技术指导原则或临床试验指导原则额外要求,则建议进行。一般根据《创新医疗器械特别审批程序(试行)》方案申请绿色通道的创新医疗器械会进行动物试验。

  三类医疗器械通过临床试验后(如需要)可向CFDA提交注册申请。需要注意的是,技术审评并非一次即可通过,如若有不足需要补充材料,这期间审核时间最长可达1年,如果被技术评审退件2次后被认定补充不合格的产品将被退审。三类医疗器械首次牌照注册一次性的通过率极低,不达1%,甚至有10%的企业一次被否,前期企业申请材料应当提前做好全面准备,后期做好反馈的准备。

  医疗器械注册的申请材料将比临床试验的材料更细,包含申请表、证明性文件、医疗器械安全有效基本要求清单、综述资料、研究资料、生产制造信息、临床评价资料、产品风险分析资料、产品技术要求等文件。

  向CFDA申请注册是产品上市的最后一道程序,首次医疗注册审批完成通过后,即可开始生产销售。另外,个体工商户没有资格向CFDA申请办理医疗器械经营许可证,申请主体的营业执照类别必须为企业经营。

  根据上表信息可看出,相比于境外的企业而言,国产三类医疗器械首次注册申请价格仅为进口产品的一半,国家对我国自主研发的产品在政策层面予以扶持保护,鼓励国内产品的自主研发,减少国外产品的进入数量,由此可见国家扶持三类医疗器械的决心。

  医疗器械是我国培育和发展战略性新兴产业的重点领域,不论是我国还是海外,医疗器械领域都受到较大的重视。国内医疗器械行业政策迎来红利,2017年10月国务院发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,创新药品和医疗器械将优先获准上市,各省市分别出台政策以支持国产医疗器械,限制进口医疗器械比例。这几年国产医疗器械处于高速发展阶段,市场销售规模由2006年的434亿元发展至2016年的4617亿元,资本市场对医疗器械行业也是持续看好。在整体医疗器械行业拥有巨大发展前景的同时,我国在三类医疗器械领域同样拥有巨大的潜力。根据CFDA数据表明,2016年国产三类医疗器械获批数量为2902项(包含体外诊断试剂),进口三类医疗器械获批数量为2668项(包含体外诊断试剂),国产三类医疗器械获批数量已经超过进口三类医疗器械获批数。故,不论是企业本身的发展规划或者是CFDA为创新型医疗器械开通的绿色通道,都在表明中国企业一改前几年仅是做中低端类别的器械的势态,开始往高端医疗器械行业方向靠拢。从这些现象可看出,不论对于投资人还是企业,现下对国产三类医疗器械领域而言是一个较好的切入点。

  站在企业的角度而言,需要加强注意CFDA对注册成功后产品的监管。虽然目前我国对上市后器械监管没有美国FDA严格(美国医疗器械在通过FDA审查后会进行定时上市后安全监测,在对市面上的医疗器械产品进行抽查时,不符合条件者将受到非常重的罚款,严重者甚至可能将被予以关闭),但随着市场的发展将逐渐成熟,国家政策将逐渐更加完善,所以企业应当保证产品的研发是严谨缜密的,后端售后服务是完善的,以保证自己的产品是长期稳定和安全的。

  站在投资人的角度而言,投资Ⅲ类医疗器械企业是高收益的一种投资但同样也存在较高的风险,三类医疗器械一般拥有较强的技术壁垒,一旦上市发行或许将拥有市场上的垄断性的地位,特别是国产三类医疗器械,代替进口医疗器械的市场非常巨大;风险在于临床试验及注册牌照申请周期较长,加上CFDA注册特点为“严格审批”,注册申请也存较大的不确定性,投资人应更加理性谨慎的对待。另外,如若是以基金的形式进行投资,还需要注意基金的存续期限,有时候一个三类医疗器械从研发到注册需要经历10年的时间。



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